杭高院团队破解“肥胖与炎症”信号通路
登上顶级期刊《Science》！揭开“清道夫”受体神秘面纱
为代谢性疾病药物研发开辟新路径
在人体内部，有一类神秘的蛋白质，如同穿梭于细胞之间的“信号兵”，调控着脂肪代谢、炎症反应，甚至影响肥胖与糖尿病的发生。它们被称为“趋化素受体”，长期以来，其运作机制如同一个黑箱，难以窥探。
如今，这一黑箱被成功打开。北京时间11月21日凌晨，国际顶级期刊《科学》（Science）刊发了一项由中国科学家主导的突破性成果。由国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院吴蓓丽研究员领衔，联合临港实验室、中国科学院上海药物所、上海科技大学等多家顶尖科研力量，历经多年攻坚，首次在原子水平上全景式解析了趋化素受体GPR1与“阻遏蛋白”（arrestin）之间复杂而精妙的相互作用网络。
这一发现，不仅填补了GPCR（G蛋白偶联受体）非典型信号转导领域的关键空白，更为开发靶向GPR1的“偏向性药物”提供了清晰的分子蓝图。对于全球数亿深受代谢性疾病困扰的患者而言，这或许正是通往新治疗希望的一扇大门。
GPR1与阻遏蛋白的复合物结构示意图
一把钥匙，两把锁： 趋化素受体的“双重身份”
趋化素（chemerin），是一种在体内负责“传令”的脂肪因子。它像是穿梭在代谢与炎症之间的信使，一边调控脂肪代谢，一边引导免疫细胞奔赴炎症前线。这种双重功能，让它成为连接代谢与免疫两大生命核心系统的桥梁。
而它的“接收器”，主要是两个受体：CMKLR1与GPR1。
前者是典型的G蛋白偶联受体（GPCR）——这类蛋白是当今约40%上市药物的作用靶点，负责启动代谢与炎症信号。而后者GPR1，却是一个“非典型”受体——它不依赖传统的G蛋白通路，而是通过招募“阻遏蛋白”来清除多余的趋化素，维持体内信号平衡。这种机制不仅抑制了不必要的炎症反应，还可能间接调控CMKLR1的可用配体量，形成一种精妙的负反馈回路。
“你可以把它们想象成一个系统的‘油门’和‘刹车’。”吴蓓丽在采访中比喻道，“CMKLR1负责加速，GPR1则负责减速与清理。两者协同，才能保持机体稳态。”
然而，长期以来，GPR1这个“刹车”究竟如何工作，科学界一直知之甚少。
捕捉动态瞬间：
看清蛋白质的“四种舞步”
在微观世界里，蛋白质并非静止不动的机器零件，而更像是跳着复杂芭蕾的舞者——它们的姿态瞬息万变，每一次旋转、牵手或分离，都可能决定细胞命运的走向。要“看见”这场分子之舞，不仅需要超高的分辨率，更需要在时间维度上精准定格那些转瞬即逝的瞬间。
为了破解GPR1与阻遏蛋白β-arrestin之间的互动密码，研究团队历时数年，综合运用冷冻电镜、质谱分析、细胞功能实验等尖端技术，终于捕捉到二者之间至少四种不同的结合模式——从“预结合”到“稳定结合”，如同慢镜头回放一场精密的分子舞蹈。
“这个过程非常动态，就像拍照按快门，想要捕捉清晰的瞬间极具挑战性。”论文的第一作者、杭高院联培博士生蔡恒在采访中坦言。
更令人惊讶的是，GPR1甚至能在没有被激活的情况下，主动招募阻遏蛋白进行内吞——这意味着它不仅能清理“活跃信号”（激活型趋化素），还能收拾“闲置信号”（非激活型趋化素），真正实现全天候“环境保洁”。
研究还发现，人体内的棕榈油酸、棕榈酸等脂肪酸，以及细胞膜中的胆固醇，竟在GPR1的工作中扮演着关键角色。胆固醇像“胶水”一样，帮助GPR1与β-arrestin 2稳定结合；而脂肪酸则协助非激活态的GPR1启动内吞程序。
“这说明，GPR1的功能直接受体内脂质环境影响。”杭高院药学院副研究员何茂洲解释，“在高脂饮食下，GPR1可能通过清除非激活型趋化素，间接促进另一个受体CMKLR1的活性，从而辅助脂肪代谢——两个受体协同作战，共同维持代谢平衡。”
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