脑内疾病脑外治 抑制阿尔茨海默病有了新“绝招”

2021年世界卫生组织（WHO）发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》显示有超过5500万人患有痴呆症，而导致痴呆症的最主要疾病是阿尔茨海默病，遗憾的是，因致病机制尚不十分明确，目前仍然缺乏有效手段来预防或治愈该病。

11月17日，南京医科大学基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组在《欧洲分子生物学学会期刊》发表题为《外周巨噬细胞中的促红细胞生成素信号是系统性清除β淀粉样蛋白所必需的》的研究论文。

“目前主流的阿尔茨海默病发病机制是β淀粉样蛋白（Aβ）在脑内异常增多和聚集会造成一系列神经病理变化，长此以往损伤神经元、影响脑功能。”张志远告诉记者，现阶段药物研发的主流策略是在病程早期或病情较轻的患者中直接对脑内Aβ进行干预，但是临床研究发现Aβ单抗可能诱发脑部自身免疫相关的严重不良事件。“一般来说，我们认为脑内是一个‘禁区’，不到万不得已不要轻易让药物直接进入脑内，脑内微环境的细小改变，都可能产生一系列意想不到的副反应。”

脑内是“禁区”，似乎可以考虑环绕“包抄”的思路。张志远和团队留意到，脑内和脑外周（包含血液循环、脏器组织等）是连通的，类似大小两个泳池底部有管道相通。脑外周就如同Aβ的蓄水池，两侧水池中的Aβ浓度有高度相关性。“通过降低脑外周的Aβ浓度，脑内的Aβ也自然通过‘虹吸效应’被‘吸出’，从而被清除。”这一现象虽早有研究证实，但在免疫细胞体系中得到确认，还是首次。

如何选择“武器”则是另一个重要问题。在前期研究中，团队发现激活促红细胞生成素（EPO）受体能抑制巨噬细胞中的炎症基因表达，并促进其吞噬等重要作用。张志远教授解释道，EPO具有促进红细胞生成等作用，在巨噬细胞上也有EPO受体，激活这一受体可以促进巨噬细胞的吞噬功能等一系列重要作用。通常情况下，巨噬细胞被激活后会触发其炎症反应，但激活EPO受体的效应却非常神奇，它能在促进巨噬细胞吞噬功能的前提下，抑制炎症反应。

根据这一发现，团队在研究中验证了一个类似EPO的合成物多肽，这个多肽和EPO最大的区别就是它在激活EPO受体的同时却并不会引发促红细胞生成等额外的作用。“这种多肽的验证，从理论上排除了过多红细胞的干扰，仅发挥其促进巨噬细胞的吞噬和抗炎效应，大大提高这种治疗策略的成药性和临床应用的可能。”