2023年2月7日上海疫情最新消息:上海瑞金医院感染科科主任谢青：现有新冠口服药能否满足临床需求？

　　目前，国内已经获批的新冠抗病毒药物包括辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦、真实生物阿兹夫定、先声药业先诺欣、君实生物VV116.如此，现有药物能否满足临床用药需求？ 

　　随着去年12月到今年1月，国内感染人数快速上升，为了应对国内第一波新冠感染高峰，国家推动加快新冠抗病毒药物获批上市。 

　　目前，国内已获批的新冠抗病毒口服药物包括辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦、真实生物阿兹夫定、先声药业先诺欣和君实生物VV116.那么，现有药物能否满足临床用药需求？

　　对此，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任谢青对21世纪经济报道表示，在国家调整新冠疫情防控策略初期，由于奥密克戎传播性很强，早期阶段，无论是医疗机构还是社会面，新冠病毒感染者较多，呈现爆发式增长态势，一些药品供应存在一定程度的紧缺，这局面让临床医生多少有些措手不及，但经过一段时间的调整，上海做到了快速的响应，及时保障了药品储备。

　　“在瑞金医院，我们设了新冠门诊、急诊、内科急诊等诊室，最先满足这部分新冠感染人群的用药需求，之后，随着疫情管控策略的调整，药物储备的逐渐完善，更多的患者可以保障有药可用。”谢青说，为了满足一部分患者获得抗病毒药物的使用机会，瑞金医院的很多患者也参与到了VV116“头对头”辉瑞Paxlovid的临床试验中。而在近一两个月的时间内，默沙东莫诺拉韦很快进入到市场上，也就缓解了一开始抗病毒治疗比较紧缺的情况。目前，包括VV116、先诺欣这两款国产药物的上市，也使得目前抗病毒药品的储备更加充足。 

　　实际上，为了实现抗病毒治疗关口往前移，尽早能够发挥药物的早期作用，包括北京、上海、广州在内的多个城市社区已经实现抗病毒药物可及，不少患者可以实现在社区开药的目标。

　　新冠救治紧抓时间窗口

　　根据不少医疗机构的临床医生明确，目前，新冠病毒的救治工作的重点是“早发现、早干预，程序化、流程化、规范化和个体化救治”，以此最大限度降低重症率和病死率。而掌握抗病毒治疗指征，积极进行抗病毒治疗是推动临床工作开展的重点之一。 

　　在此方面，1月13日，上海发布《上海市新型冠状病毒感染诊治规范与分级诊疗流程》(基层医疗机构简版)，而医院也发布了相关的救治流程，例如，瑞金医院就发布了《瑞金医院成人新冠病毒感染者门急诊筛查与救治流程》。

　　根据新冠病毒诊治规范，在具体落实诊治方面需要做好风险人群分类与情况摸排，并在社区与基层医疗机构开始，就尽早将抗病毒药物重点应用于有发展为重症风险的高危患者中，同时注意合并用药的禁忌。

　　实际上，国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案》(试行第四版)》中也强调，要对部分未达重症标准患者可按重症管理，并进一步明确高危人群的范围：即未达到重症诊断标准，但年龄>65岁、未完成全程疫苗接种、合并较为严重慢性疾病(高血压、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、恶性肿瘤，以及免疫功能低下等)的新冠病毒感染肺炎患者。

　　“抗病毒治疗很重要，以默沙东的莫诺拉韦为例，作为一个抗病毒治疗药物很快就运用到了临床上，对于重症或者危重症病人的早期治疗具有重要作用。实际上，在春节之前，我们就可以给患者开具莫诺拉韦的处方，在药物的使用上可以看出，该药具有非常显著的效果。”谢青介绍，有这些抗病毒治疗的武器，可以更好的把病毒能够抑制，改善后续疾病的症状，降低重症化或者危重症的发生率，降低患者死亡率。从临床研究上看，目前有较多的数据证实，不少重症或危重症患者可以从抗病毒治疗中获益。

　　新冠病毒的致病机理主要分为三个阶段：第一阶段，进行病毒感染复制；第二阶段，病毒产生可能的免疫的反应，及细胞因子风暴；第三阶段，细胞因子风暴后可能发展为多脏器的衰竭。所以，这就需要把抗病毒药物使用关口往前移到发病早期，尽早让患者进行规范的治疗，避免患者的病情发展到第二阶段或者第三阶段，以此降低高危、重症患者的死亡率。

　　“自2020年以来，我们国家始终将新冠病毒核酸阳性死亡病例判定为新冠病毒感染相关死亡病例。这一标准与世界卫生组织以及其他主要国家的标准基本一致。新冠病毒感染相关死亡病例归因分析通常分为两类：一类是新冠病毒感染导致呼吸功能衰竭死亡，另一类是基础疾病合并新冠病毒感染死亡。”谢青指出，患者起病前五天非常关键，既要使用抗病毒药物，也要做管好基础病。否则病情急转直下，就会出现低氧，甚至呼吸、心功能、肾脏功能衰竭，最后导致免疫更低下，合并各种感染，引发脏器问题。

　　这也意味着，对有基础病的高危人群，一定要在早期就抓住救治时间窗，要同时兼顾抗病毒规范治疗和原发基础疾病处理。因为这类患者感染新冠，就像老马跑障碍赛，道道都是关卡。

　　警惕药物相互作用

　　新冠口服药凭借其成本低、稳定性高、使用方便等优点，获得了政策大力支持，在国内疫情防控中占据重要的战略地位。目前中国企业多数研发的口服新冠药物主要以3CL蛋白酶和RdRp为主要靶点，前者的已上市药物以辉瑞的Paxlovid为代表，后者以默沙东的莫诺拉韦为代表。

　　由于病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位点不一样，同源性较低，药物进入人体后大概率不会干扰人体自身蛋白酶功能，所以3CL抑制剂较为安全。同时，3CL蛋白酶可筛选高特异性的抑制剂，潜在可设计出特异性更好的药物。

　　RdRp是RNA依赖性RNA聚合酶，RdRp在病毒复制过程中发挥着重要作用，是RNA病毒必须且最保守的蛋白，并且该酶在正常宿主细胞中不存在，针对RdRp抑制可以有效实现抗RNA病毒作用，并且正是其与核苷酸结构的相似性，提供了一定的广谱抗病毒性。

　　谢青介绍，这两个药Paxlovid和莫诺拉韦作用的靶点是不一样。Paxlovid是3CL的蛋白酶抑制剂，是两个药的复合的制剂，利托那韦可以做到增加药效浓度，增加奈玛特韦的疗效，但它会带来一定的不良反应，就是药物之间的相互作用。

　　“有些老年人在用心血管疾病或者代谢疾病相关药物，会增加基础疾病用药的浓度。如降压药，原来每天一片的药，会增加Paxlovid的药物的抗病毒的效果，同时也增加了原来降压药的作用，所以有些人用了以后去监测血压，会导致血压降低，有些人使用后也会引起头晕等副作用。”谢青强调，在用抗病毒药物的时候，一定要注意药物间的相互作用。

　　所谓药物相互作用(DDI)，顾名思义就是药物与药物之间的相互作用，指同时或连续服用两种或两种以上药物时，一种药物的活性可能因其他药物的存在而发生改变，可能会导致不同药物间出现“你强他弱”或“一衰具衰”等结果。

　　随着疾病病谱增多、很多患者耐药性增高，多药处方、合并用药是常见的治疗选择，特别是对伴有癌症、糖尿病、心血管疾病等多种慢性疾病的患者而言，抗凝药、降糖药等药物剂量稍有调整就会有明显的药理作用变化，这往往会增加临床DDI的风险，对肝脏、心脏等带来损害，需要密切监测。

　　“重点人群一旦感染新冠，如前所说起病前五天非常关键，既要尽早使用更安全的抗病毒药物，也要管好基础病。分类救治最终是为削减重症高峰，而药物冲突少的抗病毒药物可为这一类高危人群诊疗带来更理想的用药场景。因此，提高对药物相互作用的警惕，合理、审慎评估患者个体情况，同时也可选择药物冲突小的抗病毒药物，提高治疗效果。”谢青说。

　　这也意味着，未来整体新冠口服药的研发仍将以降低死亡率为首要的目标，同时最大程度上减轻症状。从近期的药物研发主要以奥密克戎的特性做临床研究可以发现，新冠病毒属于RNA病毒，基因突变的概率高，长期的变化大，未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进，因此也将有更多靶点的口服新冠药物加入到研发格局当中。而随着可用药物越来越多，关注药物的规范化使用也愈发关键。